با توجه به آنچه گذشت، این نظریه تقویت می‌شود که حضرت رضا7 به مرگ طبیعی از دنیا نرفته و عامل اصلی شهادت آن حضرت، شخص خلیفه بوده است.
علامه مجلسی می‌نویسد: «حق همان است که صدوق و مفید رحمهم الله اظهار داشته و بزرگان بدان باور دارند که حضرت رضا7 به وسیله سم مأمون ـ که نفرین خدا بر او و دیگر غاصبان و ستمگران باد ـ شهید شده است.»
علامه سید محسن امین پس از نقل دیدگاه‌های مختلف در مورد شهادت حضرت می‌نویسد: «نظر من این است که هر چند امام هنگام ورود به طوس، کسالتی داشتند، ولی خلیفه از این فرصت بهره جسته و امام را مسموم ساخته است. چه این که خلیفه با انعکاس خبر ولایتعهدی در بغداد و بیعت بغدادیان با ابراهیم بن مهدی، دریافت که حکومت در شرایط خاصی قرار گرفته و با وجود فضل بن سهل و نیز حضرت رضا7 امیدی به بهبودی اوضاع نیست. از این رو، فضل را کشت و پس از گذشت زمانی، امام را مسموم کرد و اگر فرض کنیم در امر بیعت با امام حسن نیت داشته است، اما حفظ حکومت و سلطنت که چه بسا صاحبان آن در این راه دست به کشتن نزدیکان خود نیز زده‌اند، مأمون را واداشت تا به کشتن آن بزرگوار اقدام کند.»
یکی از قراین مهم این حقیقت که شهادت امام به دست مأمون بوده، این است که در همان روز شهادت، مردم اجتماع کرده و همگان بر این عقیده بودند که خلیفه، حضرت را مسموم ساخته است.
اهمیت این امر از آن روست که مردم حاضر در محیط زندگی امام، بیش از دیگران موقعیت و شرایط سیاسی امام و مأمون را درک می‌کردند.
عبدالله بن موسی در نامه‌ای که آن روز به مأمون نگاشت، به این اقدام خلیفه تصریح کرده، او را عامل قتل معرفی می‌کند.
از اباصلت هروی نیز سؤال شد: چگونه مأمون به قتل امام رضا7 تن داد، با این که وی را احترام می‌کرد و او را ولیعهد پس از خود قرار داد؟
اباصلت ضمن تأیید قتل امام رضا7 به دست شخص خلیفه اظهارداشت: «اگر خلیفه، امام را احترام و اکرام می‌کرد، از آن جهت بود که به برتری امام آگاه و معترف بود و اگر ولایتعهدی را به او تفویض کرد، برای آن بود تا با این عمل وانمود کند که حضرت دنیاطلب است، در نتیجه از توجه مردم به حضرت کاسته شود؛ هر چند چنین نشد، بلکه با تشکیل محافل علمی، چهره امام و شخصیت علمی او بر همگان روشن شد و روز به روز از موقعیت خلیفه کاسته شد، تا جایی که دوست و دشمن امام را شایسته خلافت می‌دانست. این امر بر خلیفه گران آمد و بر کینه و حسادت او نسبت به حضرت افزود. به ناچار حیله‌ای اندیشید و امام را مسموم ساخت و به شهادت رساند.»
شهادت امام به وسیله مأمون، مظلومیتی بود که به تاریخ شیعه و اهل‌بیت7 افزوده شد و بیت دیگری بود که بر قصیده شاعران آزاده و حقیقت طلب افزوده شد و در ادبیات حماسی انعکاس یافت.
علاوه بر این، در مصادر تاریخی سخن از قیام‌هایی به میان آمده است که در پی شهادت حضرت و به عنوان خونخواهی بر پا شده است.
احمد بن موسی، برادر امام با همراهی حدود سه هزار تن و به نقل دیگر، دوازده هزار تن، برای خونخواهی حضرت بغداد را ترک گفت و در شیراز با فرماندار منتخب حکومت عباسی درگیر شد و در همین جریان او و برادرش محمد عابد در آن دیار به شهادت رسیدند.
